Síndrome de Down

Causas del trastorno de regresión en el síndrome de Down: una revisión de amplio alcance.

 

Manuelle Maria Pereira Natividade, Adson José Moreira, Lívia Silva Nassif, Bárbara Rodrigues Alvernaz dos Santos, Marcus Carvalho Borin, Juliana Alvares-Teodoro, Francisco de Assis Acurcio, Augusto Afonso Guerra Junior. (2025). Causes of Down syndrome regression disorder: a scoping review. Dement Neuropsychol 2025;19(Suppl 1):e20240233.  https://doi.org/10.1590/1980-5764-DN-2024-0233

RESUMEN

El trastorno de regresión del síndrome de Down (TRSD) se caracteriza por una regresión neurocognitiva aguda o subaguda que afecta gravemente la autonomía y la calidad de vida de las personas con síndrome de Down (SD). A pesar de su creciente reconocimiento, la comprensión de la afección sigue siendo limitada, en particular en lo que respecta a su etiología y los factores que contribuyen a su desarrollo.

Objetivo: El objetivo de este estudio fue mapear sistemáticamente la evidencia disponible sobre las posibles causas del TRSD y los factores que pueden contribuir a su desarrollo.

Métodos: Siguiendo la metodología del Instituto Joanna Briggs (JBI) para revisiones exploratorias, se realizó una estrategia de búsqueda exhaustiva de tres pasos en MEDLINE (PubMed), Embase, Cochrane y Lilacs. Se consideraron estudios publicados en cualquier idioma, sin restricciones de fecha de publicación.

Resultados: En total, 14 estudios cumplieron los criterios de elegibilidad. Los hallazgos apuntan consistentemente a la autoinmunidad crónica y la desregulación inmunitaria como posibles causas de TRSD. Además, se ha sugerido la contribución de variantes genéticas asociadas con la respuesta inflamatoria del interferón tipo 1. Finalmente, se destacó el papel de los estresores psicosociales y ambientales, ya que se consideran desencadenantes potenciales que preceden a la aparición de las manifestaciones de TRSD.

Conclusión: La hipótesis de que la TRSD es una enfermedad multifactorial parece razonable. Sin embargo, el sistema inmunitario puede desempeñar un papel central en su desarrollo, ya que las causas identificadas convergen hacia un proceso neuroinflamatorio. Además, la contribución de las variantes genéticas asociadas con la respuesta inflamatoria y el papel de los estresores psicosociales como desencadenantes de la TRSD también parecen plausibles.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Down (SD) se presenta en 1 de cada 800 a 1000 nacidos vivos, con más de 214 000 personas con SD viviendo en Estados Unidos y 417 000 en Europa. Es la causa genética más común de discapacidad intelectual a nivel mundial, y las afecciones neurológicas y psiquiátricas en esta población están bien establecidas. Sin embargo, aún existe un conocimiento limitado sobre una afección de salud específica que afecta a este grupo, cuyo número de casos reportados ha aumentado en la última década: el trastorno de regresión del síndrome de Down (TRSD)¹.

El TRSD suele ser una afección grave que afecta significativamente la autonomía de las personas con síndrome de Down, así como su calidad de vida y la de sus cuidadores. Se presenta como una regresión neurocognitiva aguda o subaguda, que ocurre independientemente del rendimiento cognitivo del individuo^1-3. El TRSD se caracteriza por la pérdida o el deterioro de hitos del desarrollo previamente adquiridos en áreas como el lenguaje, la comunicación, la cognición, la función ejecutiva, las actividades cotidianas y las habilidades conductuales y adaptativas. Las manifestaciones neuropsiquiátricas varían y pueden incluir bradicinesia, catatonia, agitación, insomnio, mutismo, alucinaciones y despersonalización^1,2,4,5.

En cuanto al curso natural del TRSD, una fase aguda parece durar aproximadamente 6 meses, seguida de una fase crónica caracterizada por una recuperación variable de las capacidades perdidas, a diferencia de la demencia, donde la progresión sin recuperación es el resultado esperado. Dos estudios informaron que el 58% de los individuos con TRSD experimentaron una recuperación parcial o total, el 35% se estabilizó (en estos casos, la recuperación completa a la condición basal premórbida parece ser poco frecuente) y, finalmente, el 7% de los pacientes mostró un empeoramiento adicional⁴.

La prevalencia exacta del TRSD sigue siendo desconocida, pero los informes existentes sugieren que el trastorno afecta predominantemente a personas de entre 10 y 30 años, con una proporción de mujeres a hombres de aproximadamente 2:1. Las intervenciones terapéuticas se han centrado principalmente en el manejo de los síntomas, incorporando medicamentos psicotrópicos de dosis baja, como ansiolíticos, antipsicóticos y antidepresivos. Además, la inmunoterapia ha demostrado ser prometedora y la terapia electroconvulsiva se ha utilizado en casos más graves. Estos tratamientos tienen como objetivo mitigar los síntomas neuropsiquiátricos que deterioran significativamente la calidad de vida tanto de los pacientes como de sus cuidadores.

Dada la ausencia de biomarcadores definitivos, el TRSD se considera un diagnóstico de exclusión, lo que destaca la importancia de un enfoque multidisciplinario. Las recomendaciones clínicas para el diagnóstico del TRSD se publicaron en 2022, tras un consenso internacional de expertos en SD. Según este consenso, la aparición repentina (en un plazo de 12 semanas) de nuevos cambios neurológicos o psiquiátricos en personas con SD previamente sanas debería despertar sospechas. Los expertos identificaron 28 cambios potenciales y los clasificaron en ocho grupos:

• alteración del estado mental o desregulación conductual;
• deterioro cognitivo;
• regresión del desarrollo con o sin nuevas manifestaciones de autismo;
• nuevos déficits neurológicos focales o convulsiones;
• insomnio o alteraciones del ritmo circadiano;
• déficits del lenguaje;
• trastornos del movimiento (excluyendo tics);
• síntomas psiquiátricos.

El diagnóstico se considera posible cuando el paciente presenta cambios en más de tres grupos y probable cuando se observan cambios en más de seis grupos¹.

Como problema emergente, el conocimiento sobre el TRSD sigue siendo fragmentado, con importantes lagunas aún por abordar. Una de estas lagunas es la comprensión de las causas y los factores determinantes del trastorno. Hasta el momento, las hipótesis existentes se basan principalmente en la etiología de la regresión en otros trastornos del neurodesarrollo, sugiriendo causas genéticas, neurológicas, inmunológicas y psiquiátricas³. Además, la mayoría de los estudios realizados sobre el TRSD hasta la fecha se limitan a pequeños conjuntos de datos y series de casos¹.

Se realizó una búsqueda preliminar en las plataformas Open Science Framework (OSF), PROSPERO, PubMed, Cochrane y JBI, y no se identificaron revisiones exploratorias actuales o en curso sobre las causas del TRSD. Dada la importancia de comprender la etiología para el desarrollo de directrices sobre diagnóstico y tratamiento, esta revisión busca mapear la evidencia disponible en la literatura sobre las posibles causas del TRSD y los factores que contribuyen a su desarrollo.

MÉTODOS

Esta revisión exploratoria se realizó siguiendo la metodología del Instituto Joanna Briggs (JBI)6 y se registró en el OSF con el DOI 10.17605/OSF.IO/47Q9E.

Pregunta de la revisión

La pregunta "¿Cuáles son las posibles causas del trastorno de regresión del síndrome de Down (TRSD)?" se utilizó para desarrollar la metodología de investigación basada en el marco PCC (Población, Concepto y Contexto).

Criterios de inclusión

Participantes

La población objetivo de esta revisión consistió en personas con síndrome de Down con diagnóstico confirmado de TRSD.

Concepto

El concepto central de esta revisión exploratoria fue la "Etiología del trastorno de regresión del síndrome de Down (TRSD)". La revisión tuvo como objetivo identificar los posibles factores biológicos, psicológicos y sociales que pueden contribuir al desarrollo de esta afección.

Contexto

Esta revisión incluyó estudios sin restricciones por ubicación geográfica, etnia, edad o sexo, centrándose en personas con síndrome de Down con diagnóstico de TRSD.

Tipos de fuentes

Las fuentes elegibles incluyeron estudios que exploraron las posibles causas o factores que contribuyen a la aparición de TRSD. Se incluyeron tanto estudios observacionales descriptivos (series de casos e informes de casos individuales) como estudios observacionales analíticos (cohortes no concurrentes y estudios de casos y controles), junto con revisiones sistemáticas, revisiones narrativas y guías de consenso de expertos.

Estrategia de búsqueda

Para esta revisión, se empleó una estrategia de búsqueda de tres pasos. Primero, se realizó una búsqueda inicial limitada en MEDLINE (PubMed) y Embase para identificar artículos relevantes sobre el tema. Posteriormente, se utilizaron las palabras clave y los términos de indexación utilizados en los títulos y resúmenes de estos artículos para desarrollar una estrategia de búsqueda exhaustiva. Esta estrategia, que incluía palabras clave y términos de indexación identificados, se aplicó en una búsqueda secundaria en bases de datos como MEDLINE (PubMed), Embase, Cochrane y Lilacs, con las adaptaciones correspondientes para cada base de datos (Tabla 1). Finalmente, se realizó una búsqueda terciaria mediante la revisión de las listas de referencias de las fuentes incluidas para identificar estudios relevantes adicionales. La estrategia de búsqueda se realizó el 17 de agosto de 2024.

Tabla 1

Estrategia de búsqueda en bases de datos.

Selección de estudio/fuente de evidencia

Tras la búsqueda, los estudios seleccionados se subieron a la plataforma Rayyan7 QCRI y se eliminaron los duplicados. La selección inicial se realizó mediante la evaluación de los títulos y resúmenes según los criterios de inclusión predefinidos, con dos revisores independientes realizando la evaluación. Se recuperaron los estudios potencialmente relevantes y sus textos completos fueron revisados ​​por dos revisores independientes, adhiriéndose a los requisitos de inclusión. Se incluyeron estudios publicados en cualquier idioma, sin restricciones de fecha de publicación. Las razones para excluir las fuentes de evidencia se documentaron e informaron en el diagrama de flujo PRISMA⁸. Cualquier discrepancia identificada entre los revisores en cada etapa del proceso de selección fue resuelta por un tercer revisor independiente. Los estudios incluidos en la revisión de alcance se evaluaron utilizando las Herramientas de Evaluación Crítica del JBI9, con listas de verificación específicas aplicadas según el diseño del estudio.

Extracción de datos

Dos revisores independientes extrajeron los datos de los artículos incluidos y registraron la información en una hoja de cálculo (Microsoft Excel). El formulario de extracción de datos incluía detalles sobre el año de publicación, el título, la autoría, el objetivo y el tipo de estudio, el número de participantes y los hallazgos clave sobre las causas y los desencadenantes asociados con la TRSD. Cualquier discrepancia entre los revisores se resolvió mediante discusión o consulta con un tercer revisor.

RESULTADOS

Los resultados del proceso de búsqueda y selección de estudios se describen en la Figura 1. Tras aplicar la estrategia de búsqueda completa, se recuperaron 273 publicaciones de bases de datos como MEDLINE (PubMed), Embase, Cochrane y Lilacs. De estas, se eliminaron 122 duplicados, quedando 151 estudios elegibles para la revisión de título y resumen. Tras esta revisión, quedaron 41 publicaciones para la revisión de texto completo. De estas, se excluyeron 27: 13 por tipo de publicación (resúmenes y cartas al editor), 12 por resultados incorrectos (ya que no cumplían los criterios de la pregunta del PCC en cuanto a contexto o concepto), una por una población incorrecta y una por evidencia primaria duplicada.

Figura 1

Diagrama de flujo PRISMA.

Fuente: Adaptado de Page et al.8.

Traducción de la tabla:

Vertical (azul) Identificación – Cribado – Elegibilidad – Excluidos

Horizontal (amarillo).

Columna vertical 1: Registros identificados en las bases de datos (n=273) + Bases de datos.

Registros cribados (n=151). Informes buscados para su recuperación (n=42). Informes evaluados para su elegibilidad (n=41). Estudios incluidos en la revisión (n=14).

Columna vertical 2: Registros duplicados eliminados (n=122). Registros excluidos después de la revisión del título y el resumen (n=109). Informes no recuperados (n=1). Informes excluidos (n=27) . Resultado incorrecto (n=12). Tipo de publicación (n=13). Población incorrecta (n=1). Repetición de la evidencia primaria (n=1)

Columna vertical 3. Registros identificados a partir de la búsqueda de citas (n=2). Informes buscados para su recuperación (n=2). Informes evaluados para su elegibilidad (n=2)

Columna vertical 4. Informes no recuperados (n=0). Informes excluidos (n=2). Resultado incorrecto (n=2)

Se realizó una búsqueda manual mediante la revisión de las listas de referencias de las fuentes de evidencia incluidas. En este proceso, se identificaron dos publicaciones adicionales, pero ambas fueron excluidas tras la revisión completa debido a resultados incorrectos. Finalmente, 14 estudios cumplieron los criterios de elegibilidad y, tras ser evaluados mediante las Herramientas de Evaluación Crítica del JBI9, se incluyeron en esta revisión (Material Suplementario).

Estos estudios incluyeron cinco estudios de casos y controles, tres estudios de cohortes, tres series de casos, dos informes de casos y una revisión sistemática.

DISCUSIÓN

Esta revisión exploratoria sintetizó la evidencia científica disponible sobre las posibles causas de la TRSD y los factores que pueden contribuir a su desarrollo. En los estudios revisados, la autoinmunidad crónica y la desregulación inmunitaria surgieron como hipótesis principales. Además, se implicaron variantes genéticas relacionadas con la respuesta inflamatoria del interferón tipo 1 como posibles contribuyentes. También se identificaron factores de estrés psicosocial y ambiental como posibles desencadenantes de la TRSD, lo que refuerza la naturaleza multifactorial de esta afección. Si bien la evidencia sugiere una compleja interacción de factores genéticos, inmunológicos y ambientales, la escasez de estudios a gran escala subraya la necesidad de más investigación para dilucidar mejor estos mecanismos.

Está bien establecido que el SD se asocia con niveles elevados de citocinas proinflamatorias y un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes^12,15. Considerando la posible etiología inmunológica de la TRSD, un estudio presentó una serie de cuatro casos en los que todos los individuos mostraron evidencia de autoinmunidad. Los pacientes dieron positivo para uno, dos o cuatro autoanticuerpos, incluyendo tres anticuerpos relacionados con la tiroides: antiperoxidasa tiroidea (anti-TPO), antihormona estimulante de la tiroides (anti-TSH) y anticuerpos antimicrosomales. Otros anticuerpos incluyeron IgA antitransglutaminasa (anti-TTg IgA) y anticuerpos antinucleares (ANA). Sin embargo, ninguno de los individuos mostró evidencia de inflamación, según lo evaluado mediante pruebas de proteína C reactiva y evaluaciones de la velocidad de sedimentación globular¹².

Los pacientes del estudio de Cardinale et al.¹² recibieron tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IgIV), además de otras opciones terapéuticas como el anticuerpo monoclonal rituximab y el inmunosupresor micofenolato de mofetilo (MMF). Todos los pacientes mostraron mejoras en la función general y las manifestaciones comunes de la TRSD después de la inmunoterapia. Según los autores, estas mejoras se consiguieron más rápidamente en comparación con el curso natural de la enfermedad, que normalmente implica una recuperación lenta e incompleta.

Similar a los hallazgos de Cardinale et al.¹², Worley et al.¹⁰, en un estudio de casos y controles, reportaron una asociación entre la TRSD y la autoinmunidad tiroidea, sugiriendo una etiología autoinmune para el trastorno. En los grupos evaluados, la tasa de seropositividad para anti-TPO fue mayor en los casos (10/11; 91%) en comparación con los controles (5/21; 23%). Entre los pacientes seropositivos, ocho fueron tratados por hipotiroidismo y uno por enfermedad de Graves, y todos permanecieron eutiroideos durante el tratamiento.

El estudio realizado por Santoro et al.⁵ también sugirió una etiología autoinmune crónica para la TRSD. Esta investigación fue un estudio observacional prospectivo, multicéntrico y no aleatorizado que incluyó a 82 individuos con TRSD, de ambos sexos, con edades comprendidas entre 8 y 26 años al inicio de los síntomas. Los pacientes fueron tratados con IgIV de alta concentración (10 %, 100 mg/dL), con dosis de mantenimiento administradas cada 28 ± 3 días, seguidas de un protocolo de reducción estandarizado después de 9 a 12 meses de tratamiento.

Las respuestas clínicas fueron favorables en aproximadamente el 85% de los pacientes, observándose las mejoras más notables en individuos con catatonia o anomalías en estudios neurodiagnósticos (electroencefalograma, resonancia magnética, punción lumbar). Alrededor del 46% de los pacientes experimentaron una recaída neurológica tras la reducción gradual de la IgIV, y aquellos con antecedentes de autoinmunidad o anomalías neurodiagnósticas mostraron una mayor probabilidad de recaída. Según los autores, esto sugiere la posibilidad de una etiología autoinmune crónica en algunos casos de TRSD5.

En otro estudio de Santoro et al.¹⁹, aunque el objetivo principal no fue analizar las causas de la TRSD, los hallazgos sobre la enfermedad autoinmune y las citocinas séricas son destacables. En este estudio retrospectivo de 266 individuos con síndrome de Down, con y sin TRSD, hubo una diferencia significativa en la historia de enfermedad autoinmune (38% en TRSD frente a 15% en no TRSD, p < 0,001) y la presencia de anomalías de citocinas séricas (29% en TRSD frente a 4% en no TRSD, p < 0,001).

Bonne et al.² informaron sobre una serie de cuatro casos de TRSD, que involucraron a dos hombres y dos mujeres de entre 20 y 24 años. Los cuatro individuos presentaron alteración del estado mental, deterioro cognitivo, pérdida de hitos del desarrollo previamente adquiridos, alteraciones del ritmo circadiano y déficits del lenguaje. Todos los pacientes dieron positivo en marcadores autoinmunes: uno mostró hipergammaglobulinemia y tres dieron positivo en autoanticuerpos tiroideos: anti-TPO, anti-tiroglobulina (anti-TG) y antirreceptor tiroideo. Los casos respondieron, al menos parcial o temporalmente, al tratamiento con corticosteroides y antiinflamatorios. Con base en estos resultados, los autores concluyeron que, en algunos casos de TRSD, parece plausible una etiología autoinmune o inflamatoria.

Aunque varios estudios apuntan a una etiología autoinmune, la TRSD parece tener otras causas inmunológicas que aún no están claras15. Se sabe que las personas con SD presentan diferencias proteómicas relacionadas con la desregulación inmunitaria crónica. En un informe de caso publicado por Hart et al.¹⁵, una niña de 8 años diagnosticada con TRSD, que no mostró evidencia de autoinmunidad, regresó casi por completo a su estado premórbido después del tratamiento de inmunoterapia. El paciente estudiado por Hart et al.¹⁵ se sometió a pruebas de anticuerpos anti-TPO, antitiroglobulina, ANA, anti-beta-2-glicoproteína 1 y anticardiolipina, así como a paneles de anticoagulante lúpico y encefalopatía autoinmune, con todos los resultados considerados normales. El tratamiento de inmunoterapia incluyó una combinación de IgIV, esteroides (metilprednisolona) y el inmunosupresor micofenolato de mofetilo (MMF). El paciente presentó un leve deterioro a medida que se acercaba la administración mensual de IgIV y esteroides, pero respondió con una resolución casi completa de los síntomas, excepto por tics persistentes. Según los autores, este caso demuestra el efecto terapéutico de la IgIV y sugiere una desregulación inmunitaria subyacente.

De manera similar, García y Litra¹⁷, en su informe de caso, identificaron la desregulación inmunitaria como la causa de TRSD. El informe describe el caso de una joven de 17 años con antecedentes de hipotiroidismo congénito y enfermedad celíaca que experimentó una pérdida de peso significativa (aproximadamente 8 kg), alteración del estado mental (falta de interés, comportamiento no verbal) y pérdida de capacidades funcionales en un período de 1 mes. La paciente dio positivo en las pruebas de anti-TPO e inmunoglobulina estimulante de la tiroides (TSI). Los autores afirman que, tras una extensa investigación en revistas, investigaciones y estudios de caso, y considerando las pruebas diagnósticas y de laboratorio, el diagnóstico final de TRSD se atribuyó a la desregulación inmunitaria. También señalaron que los cambios en la medicación y el regreso a la escuela secundaria actuaron como desencadenantes para el desarrollo de TRSD en esta paciente.

En consonancia con las causas previamente comentadas, Santoro et al.³ sugirieron que la TRSD puede tener un origen neuroinmunológico y neuroinflamatorio en algunos casos. Los autores realizaron un estudio multicéntrico de casos y controles, que incluyó a 1289 personas con SD (72 diagnosticadas con TRSD y 1217 sin TRSD). El grupo de casos presentó una mayor probabilidad de antecedentes de enfermedades autoinmunes y tiroideas, así como un porcentaje significativamente mayor de personas con resultados positivos para ANA y anticuerpos anti-TPO (13% y 37%, respectivamente) en comparación con el grupo control (5% para ANA y 23% para anti-TPO). El análisis del perfil de citocinas también reveló que las anomalías eran más prevalentes en el grupo de casos (40%) que en el grupo control (13%), siendo los niveles elevados del receptor soluble de IL-2 e IL-10 las alteraciones más frecuentes.

La contribución genética al desarrollo de la TRSD fue investigada recientemente por Jafarpour et al.²⁰. Mediante la secuenciación del exoma, los autores identificaron variantes de novo en genes implicados en la regulación inmunitaria en el 20 % de los individuos con TRSD, con tres variantes probablemente patogénicas en los genes DNASE1L3, UNC13D y XIAP, y una variante patogénica en el gen RNASEH2A. Cabe destacar que los individuos con estas variantes mostraron un deterioro clínico más rápido, una mayor tasa de anomalías en la resonancia magnética y una mayor probabilidad de presentar desencadenantes previos, en comparación con los individuos con TRSD que no presentaban estas variantes. Basándose en estos hallazgos, Jafarpour et al.²⁰ enfatizan que los cuatro genes mencionados codifican proteínas asociadas con la respuesta inflamatoria al interferón tipo 1. El SD ​​está vinculado a una respuesta amplificada al interferón, con el cromosoma 21 que contiene los genes que codifican cuatro de las seis subunidades del receptor de interferón. La presencia de una copia adicional del cromosoma 21 aumenta la expresión de los receptores de interferón, lo que, a su vez, potencia la vía de señalización JAK/STAT, lo que lleva a la regulación positiva de la expresión del gen estimulado por interferón (ISG) en respuesta a diversos desencadenantes en individuos con SD. Los autores sugieren que las variantes en estos genes pueden exacerbar la respuesta inflamatoria a múltiples desencadenantes, contribuyendo al desarrollo de TRSD. Esta hipótesis se sustenta en la observación de una mayor probabilidad de desencadenantes previos y un deterioro clínico más rápido entre los individuos con estas variantes.

También se ha investigado el papel de los factores estresantes en el desarrollo del TRSD, con informes que indican su aparición antes del inicio de los síntomas en el 29 al 100 % de los casos¹⁸. Estos factores estresantes, denominados estresores psicosociales o ambientales, se consideran factores contribuyentes o desencadenantes del TRSD^16,18. Se han descrito diversos factores estresantes, como la transición a la adolescencia, la hospitalización médica, los cambios en el entorno familiar (mudanza, divorcio, enfermedad, fallecimiento), los cambios en el entorno escolar (cambio de escuela, cambio de profesor), la violencia (psicológica, física, sexual) y el abuso de sustancias (alcohol o drogas)¹¹.

Según Walpert et al.¹⁴, el TRSD puede entenderse mejor como una afección desencadenada por el estrés que se presenta en personas con síndrome de Down que presentan un factor genético adicional o una vulnerabilidad adquirida. Otros autores sugieren que la interacción entre los factores estresantes y una predisposición a la desregulación inmune en la población con SD podría unificar la superposición entre los posibles orígenes neuroinmunológicos y psiquiátricos del TRSD a través del concepto del sistema neuroendocrino, aunque el mecanismo patogénico exacto sigue siendo desconocido¹⁸.

En el estudio de Wang et al.¹⁸, 337 individuos con SD, con y sin diagnóstico de TRSD, fueron evaluados para la ocurrencia de experiencias adversas en la infancia (ACEs). Se observó que no había diferencia significativa en la prevalencia de ACEs entre individuos con y sin TRSD (p=0.18). Sin embargo, entre los participantes con el trastorno, el reporte de tres o más ACE (33%) fue mayor que en los participantes sin el diagnóstico (22%). Con base en estos resultados, se consideró que la presencia de ACEs no es suficiente para explicar el desarrollo de TRSD, y sigue sin estar claro si son predictivos de la condición. No obstante, se observó que la inmunoterapia fue menos efectiva en pacientes con múltiples ACEs ocurridas 3 meses antes del inicio de los síntomas, lo que puede sugerir una etiología psiquiátrica más fuertemente en estos casos.

En un estudio de casos y controles de 2020, Santoro et al.¹³ observaron una diferencia significativa en la prevalencia de factores estresantes específicos entre individuos con TRSD y aquellos sin este trastorno. El estudio incluyó 35 casos y 35 controles emparejados por sexo, edad y etnia. Los casos experimentaron un promedio de 1,1 ± 1,1 factores estresantes, mientras que los controles experimentaron 0,2 ± 0,4 factores estresantes (p < 0,001). Se observó una mayor prevalencia de factores estresantes en el grupo de casos, particularmente para eventos como el cambio de escuela o trabajo y la interrupción de las relaciones con un familiar, amigo o cuidador. Según los autores, estos hallazgos sugieren que los factores psicológicos pueden influir en el TRSD y podrían preceder a la aparición de los síntomas.

De manera similar, en el estudio de 2023 de Santoro et al.¹⁹, que incluyó a 266 individuos con y sin TRSD, se observó una diferencia significativa en la aparición de un desencadenante previo entre ambos grupos (48 % en TRSD y 19 % en quienes no lo presentaban). Los eventos reportados con mayor frecuencia fueron infecciones (52%) y cambios en el entorno familiar, escolar y laboral (16%). En otro estudio de Santoro et al.³, que incluyó a 72 personas con TRSD, se identificó un posible desencadenante previo en el 51% de los casos. Los eventos reportados con mayor frecuencia en este estudio coincidieron con el anterior, con infecciones recientes reportadas en el 43% de las personas y cambios en el entorno familiar, escolar y laboral en el 27%.

En el estudio de Mircher et al.¹¹, la presencia de un factor estresante también fue evidente en la mayoría de los casos de TRSD. Los autores evaluaron retrospectivamente la cohorte del Instituto Jerome Lejeune (JLI), que incluyó a 6,000 personas con SD, de 0 a 75 años de edad, con hasta 60 años de seguimiento. Cabe destacar que se identificaron 30 casos de TRSD, con regresión que generalmente comienza alrededor de los 20 años de edad, y el 64% de las personas eran mujeres. En el 50% de los participantes, la regresión coincidió con un cambio de escuela o con la separación de los padres. En el 23% de los casos, el evento se relacionó con la conciencia del paciente sobre su condición o el matrimonio de un hermano. Otras afecciones reportadas incluyeron agresión (17%), enfermedad o fallecimiento de un familiar o amigo (13%) y sobreestimulación causada por las expectativas académicas o vocacionales de los padres (10%). Según los autores, un evento estresante significativo en adolescentes con síndrome de Down puede provocar una reducción drástica de los neurotransmisores, lo que a su vez podría contribuir al inicio de una regresión aguda

En el estudio realizado por Sargado et al.¹⁶, todos los individuos evaluados experimentaron al menos uno, y a menudo varios, estresores psicosociales en el año anterior a la regresión. Esta investigación incluyó a 14 individuos con TRSD, de 7 a 20 años de edad, con ocho mujeres y seis hombres. Entre los participantes, 12 experimentaron dos o más estresores, y un individuo encontró estresores en todas las categorías consideradas, a saber, eventos traumáticos, transición a la adolescencia, cambios en el hogar, cambios en la escuela y cambios en las relaciones sociales. El evento observado con mayor frecuencia fue cambiar a una nueva escuela, seguido de abuso/eventos altamente estresantes y cambios relacionados con la pubertad/bullying. En la revisión sistemática de Walpert et al.¹⁴, que incluyó 13 estudios, la categoría de eventos denominada transición/cambio en el entorno fue la más frecuentemente reportada. Dentro de esta categoría, los eventos más prevalentes fueron la finalización/abandono escolar y el cambio de residencia.

La evaluación de los estudios mediante las Herramientas de Evaluación Crítica del JBI9 reveló, en general, que los estudios incluidos se consideraron metodológicamente adecuados, aunque Walpert et al.¹⁴ y Santoro et al.⁵ presentaron limitaciones. Walpert et al.¹⁴ mostraron inconsistencias en la pregunta de investigación y la metodología, incluyendo una selección duplicada poco clara y la ausencia de un tercer revisor o una evaluación del sesgo de publicación. Santoro et al.⁵ no aclararon la duración del seguimiento de los participantes ni controlaron adecuadamente los factores de confusión relacionados con la gravedad de la enfermedad. Si bien estos problemas no afectan significativamente la interpretación de los hallazgos, sí resaltan posibles deficiencias en la calidad de la evidencia.

Con respecto a las limitaciones de este estudio, es importante reconocer que la búsqueda se restringió a cuatro bases de datos bibliográficas. Además, para mejorar la claridad, se realizó una evaluación de la calidad de las fuentes de evidencia incluidas. Dado que la TRSD es una condición rara aún en proceso de caracterización y difusión del conocimiento, se esperaba la inclusión de tamaños de muestra pequeños y no se considera un factor que comprometa la calidad de los estudios evaluados. A pesar de los esfuerzos por desarrollar una estrategia de búsqueda integral, la selección de términos puede haber sido limitada por el hecho de que este todavía es un tema relativamente desconocido con literatura emergente y escasa. La definición reciente de la nomenclatura para TRSD también puede haber contribuido a recuperar menos estudios. Además, la heterogeneidad entre los estudios incluidos, particularmente en términos del número de participantes y las pruebas diagnósticas realizadas, limita la generalización de los resultados. Finalmente, debe reconocerse el desafío de probar la causalidad en TRSD, especialmente dada la falta de suficientes datos longitudinales.

Con base en la evidencia presentada por los estudios incluidos en esta revisión exploratoria, la hipótesis de que la TRSD es una condición multifactorial parece razonable. Sin embargo, el sistema inmunitario podría desempeñar un papel clave en su desarrollo, ya que las causas identificadas convergen hacia un proceso neuroinflamatorio. Varios estudios señalan la autoinmunidad crónica y la desregulación inmunitaria como causas, basándose en los hallazgos de autoanticuerpos y alteraciones de citocinas, así como en la respuesta terapéutica a la inmunoterapia. Además, en uno de los estudios se sugirió una etiología neuroinmunológica y neuroinflamatoria.

La contribución de los genes a la manifestación de la TRSD también parece plausible, ya que se identificaron variantes genéticas asociadas con la respuesta inflamatoria al interferón tipo 1 en individuos con TRSD, lo que sugiere que dichas variantes pueden exacerbar la respuesta inflamatoria a diversos desencadenantes. Finalmente, se destacó el papel de los factores de estrés psicosociales o ambientales, ya que se consideran desencadenantes potenciales en el desarrollo de la TRSD. Los estudios reportan la ocurrencia de eventos estresantes, como la transición a la pubertad y los cambios en el entorno familiar y escolar, en la mayoría de los casos de TRSD, antes de la aparición de los síntomas.

Dada la comprensión aún limitada de las causas y los factores que contribuyen al desarrollo de la TRSD y considerando las limitaciones de los estudios realizados hasta la fecha, es evidente que se necesita más investigación longitudinal con un mayor número de participantes para profundizar en los mecanismos inmunológicos y neuroinflamatorios propuestos. De igual manera, la causalidad de las variantes genéticas identificadas requiere validación mediante estudios funcionales y su aplicación a mayor escala, considerando la influencia de los factores ambientales en la interfaz entre genotipo y fenotipo. También es esencial profundizar en la comprensión del papel de los eventos de estrés y evaluar el uso de posibles biomarcadores que podrían ayudar a dilucidar la etiología de la TRSD.