Síndrome de Down

Síndrome de Down “mosaico” y enfermedad de Alzheimer

Laura Xicota, Alice Lee, Sharon Krinsky-McHale … Alzheimer’s Biomarker Consortium – Down Syndrome (ABC – DS). (2024). The effects of mosaicism on biological and clinical markers of Alzheimer’s disease in adults with Down syndrome. eBioMedicine 2024;110: 105433. Https://doi:org/10.1016/j.ebiom.2024.105433. 

Las personas con síndrome de Down (SD) tienen mayor riesgo de desarrollar tempranamente la enfermedad de Alzheimer (EA). Con todo, alrededor del 20% no muestran signos de demencia hasta alcanzar los 65 años. Entre 1,3 y 5% de las personas con SD nacen con mosaicismo que se caracteriza por el hecho de que algunas células contienen solo dos copias del cromosoma 21, en lugar de tres, y ese es uno de los factores que contribuyen a la diversidad con que se manifiestan algunos signos fenotípicos. Algunos estudios han demostrado que las personas que nacen con mosaicismo tienen menor probabilidad de tener cardiopatía congénita, mayor coeficiente intelectual y mayor esperanza debida que en comparación con las que nacen con trisomía completa (simple). El mosaicismo podría ser un factor que contribuyera a la diversidad fenotípica que se muestra en el desarrollo de la EA ya que las células disómicas aportarán menor cantidad de los productos derivados de genes del cromosoma 21 responsables de la evolución temprana hacia la EA.

Debe tenerse presente una realidad poco conocida y comentada: la tasa de mosaicismo aumenta a partir de los 40 años. Su causa es incierta; podría ser consecuencia de una pérdida de cromosoma en algunas células trisómicas, en relación con la edad, o bien deberse a que las tasas de supervivencia en los individuos mosaicos son mejores. En cualquier caso, en el envejecimiento del individuo mosaico podrían concurrir dos factores contrapuestos: por un lado, el aumento del riesgo de demencia propio de la trisomía, y por otro lado, la menor carga y expresión génica del cromosoma 21, incluida la del gen APP.

En este estudio se analizan los efectos del mosaicismo sobre el desarrollo de la EA de una manera completa, desde los niveles de biomarcadores hasta las manifestaciones neuropsicológicas, en dos cohortes independientes sometidas a controles longitudinales. La primera cohorte pertenece a un estudio del grupo Alzheimer’s Biomarker Consortium – Down Syndrome (ABC – DS). En ella se analizaron los biomarcadores EA en adultos con SD de más de 25 años (media: 45,7±9,1 años), que viven en diversas regiones de USA y en un lugar del Reino Unido; se les practicaron pruebas neuropsicológicas (Down Syndrome Mental Status Examination: DSMSE) y análisis de biomarcadores sanguíneos y, si aceptaban, pruebas de neuroimagen (MRI y PET) y análisis de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR). Sus participantes fueron seguidos durante dos ciclos con intervalos entre visitas de unos 16 meses. La segunda cohorte es un estudio sobre envejecimiento y demencia en adultos con SD de más de 30 años (media: 51,3±7,1 años en la línea de base) que había sido realizado entre 1987 y 2017 a partir de centros en Nueva York, Nueva Jersey, Connecticut y Pennsylvania, y publicado entre 2007 y 2017: será denominado “heredado”. Sus participantes fueron seguidos cada 14-18 meses durante 5 - 15 años. Se analizaron los registros médicos completos que contenían evaluaciones cognitivas y datos de biomarcadores sanguíneos. El mosaicismo fue detectado por cariotipaje o por SNP microarray; como no siempre se dispuso de los datos en el nacimiento, no se pudo determinar si el mosaicismo estaba presente en el nacimiento o si se detectó a lo largo de la vida.

La muestra total de participantes fue 825 (357 del grupo ABC-DS y 468 del grupo heredado). Fue mayor la probabilidad de que los del grupo heredado tuvieran más edad (p<0,0001), fueran mujeres (p<0,0001), tuvieran serio trastorno intelectual (p<0,0001, en comparación con el grupo ABC-DS. No hubo diferencias en cuanto al porcentaje de mosaicismo entre las dos cohortes; pero entre quienes eran mosaico, los del grupo heredado tenían mayor edad (p=0,021). En ambos grupos, la frecuencia de participantes mosaico aumentó conforme aumentaba la edad.

Nuestra hipótesis era que los participantes con mosaicismo tendrían concentraciones más bajas de biomarcadores relacionados con la EA, en especial los relacionados con el amiloide, debido a una posible disminución en la expresión del gen APP que haría reducir la concentración de los péptidos amiloide. No todos los participantes, en especial los del grupo heredado, dispusieron de datos sobre biomarcadores; los participantes con mosaicismo en el grupo ABC-DS mostraron concentraciones significativamente de proteínas amiloide más bajas, tanto de Aβ40 (11,5% más bajas) como de Aβ42 (9,4% más bajas). En el grupo heredado se apreció una tendencia similar (9,4% más bajas en Aβ40) aunque no alcanzó significación estadística. Al efectuar el meta-análisis de ambas poblaciones, se apreció significación estadística en el descenso de ambas proteínas en el grupo con mosaicismo frente al de trisomía simple.

El análisis de biomarcadores en el LCR sólo se pudo realizar en un subgrupo de 50 participantes de la cohorte ABC-DS: 44 con trisomía simple y 6 con mosaicismo. No se apreció diferencia significativa entre ellos en los biomarcadores (proteínas amiloide, tau total, p-tau181, neurofilamentos).

La evolución de la evaluación neuropsicológica (DSMSE) sólo pudo ser analizada en dos casos en la cohorte ABD-DS, y de nueve en la cohorte heredada. En esta cohorte, el seguimiento longitudinal fue más prolongado entre la línea de base y la última evaluación; es en ella en donde se apreciaron diferencias en la población con mosaicismo: los cambios observados en la DSMSE fueron significativamente más pequeños que en la población con trisomía completa o simple.

En resumen, el estudio muestra un posible efecto beneficioso del mosaicismo sobre el desarrollo de la EA y sus endofenotipos, al reducir el riesgo de su aparición. Las menores concentraciones de Aβ en plasma sugiere un efecto directo de la menor dosis del gen APP, y eso mismo explicaría el efecto sobre la cognición observado en la cohorte heredada. Ello podría explicar parte de la variabilidad que se observa en el modo de presentarse la EA en la población con SD.

Discusión: Destaca el hecho de que se concentren más casos de mosaicismo cuanto más anciana es la población con SD en la que se detecta la EA. ¿Por que alcanzan edades más avanzadas al ser menor su problemática vital? ¿Por que se forman menos productos neurotóxicos al ser menor la dosis de genes de los cuales derivan tales productos? ¿Por ambos factores? Los resultados de este estudio, de evidente complejidad en su realización, invitan a continuar este tipo de análisis que ayudará a comprender mejor la heterogeneidad fenotípica con que aparece la EA en la población con SD.