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1. El Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad (TDAH) en niños y adolescentes con síndrome de Down: ¿es útil la guanfacina?
2. Un paso adelante en la cuantificación ‘in vivo’ de la densidad de sinapsis cerebrales en adultos con síndrome de Down.
3. Conducta, habilidades adaptativas y sueño en niños y adolescentes con síndrome de Down y Enfermedad Celíaca.
4. Participación en el hogar de niños y adolescentes con síndrome de Down: ¿cuáles son sus factores personales y ambientales?
5. Circunstancias asociadas a la muerte y predictores de mortalidad en adultos españoles con síndrome de Down, 1997-2014.
6. Estudios sobre la expresión de genes en el síndrome de Down: ¿qué nos indican acerca de los fenotipos patológicos?

 

1. El Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad (TDAH) en niños y adolescentes con síndrome de Down: ¿es útil la guanfacina?

JH Powers, M Wu, M Palumbo, ChJ Keary, ChJ McDougle, C Ravichandran, RP Thom. (2024). Guanfacine for the Treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Children and Adolescents with Down Syndrome: A Retrospective Chart Review. J Child Adolescent Psychopharmacology 2024; 34:95–103. DOI: 10.1089/cap.2023.0069

Se estima que la prevalencia del TDAH en niños y adolescentes de la población general oscila entre el 2 y el 7%. Su presencia en conjunto se acompaña de problemas en la actividad académica, conductas antisociales, inquietud motora, uso de drogas, baja autoestima. Existe una mayor prevalencia de TDAH en los niños y jóvenes con síndrome de Down (SD), aunque las cifras fluctúan ampliamente desde un 7 hasta casi un 45%. La razón es la mayor dificultad para un diagnóstico correcto, dados los problemas de atención y función ejecutiva e, incluso, de conductas disruptivas y desafiantes que acompañan y forman parte en ocasiones del fenotipo conductual del  propio síndrome de Down. La clave para el diagnóstico puede estar en la intensidad de los síntomas y, a posteriori, de la respuesta al tratamiento.

El tratamiento se basa en la aplicación rigurosa de técnicas psico-educativo-conductuales, y en el apoyo de administración de fármacos que, por distintos mecanismos, estimulan la actividad noradrenérgica del lóbulo frontal del cerebro, necesaria para favorecer la atención y la actividad de las funciones ejecutivas capaces de controlar la hiperactividad y el desajuste de la capacidad inhibitoria de las conductas. Estos fármacos son la anfetamina, el metilfenidato, la atomoxetina, la guanfacina y la clonidina.

La guanfacina ha ido ganando terreno: mejora la actividad noradrenérgica frontal y la función ejecutiva pero carece de la estimulación generalizada que producen la anfetamina o el metilfenidato; por el contrario, tiene propiedades sedantes que, según la dosis, pueden terminar en somnolencia, hipotensión y mareo. De ahí que en la actualidad ocupe un puesto importante en la terapéutica del TDAH en las personas entre 6 y 17 años, y empiece a proponerse su uso en la población con SD y TDAH a esas edades. Sin embargo, la experiencia basada en estudios clínicos concretos en esta población es escasa.

Por eso, el objetivo de este estudio, de carácter retrospectivo, es ofrecer datos preliminares obtenidos en un contexto natural sobre la utilización de la guanfacina para el tratamiento del TDAH en pacientes menores de 17 años, una muestra obtenida de los archivos de un servicio hospitalario de psiquiatría entre 1 de septiembre de 2022 y 10 de septiembre de 2021. No es, pues, un ensayo clínico programado sino el relato de cómo un conjunto de niños y jóvenes con SD y TDAH empezaron a ser tratados con guanfacina y cómo evolucionaron sin más exigencias que las de un seguimiento clínico correcto: una evaluación estricta de su patología y de la evolución seguida a lo largo del tratamiento, condicionado por los resultados y la situación de cada paciente.

De los 59 individuos inicialmente identificados en la búsqueda retrospectiva, el estudio hubo de limitarse a 21 que cumplían los criterios exigidos para asegurar la veracidad de los resultados obtenidos. Se utilizó como sistema de evaluación clínica del TDAH la puntuación obtenida en la Clinical Global Impressions Severity Subescale (CGI-S), y la gravedad de la discapacidad intelectual se basó en los criterios de la DSM-IV.

La guanfacina utilizada era de liberación inmediata (en la actualidad hay formas de liberación retardada). El fármaco fue dispensado durante un periodo que varió entre 0,3 semanas y 7,5 años (mediana de 50,4 semanas). Cuatro pacientes (19%) abandonaron la guanfacina antes de las primeras 12 semanas. El 91% de los pacientes estaban recibiendo diversas formas de terapia no farmacológica. Diecisiete pacientes terminaron el tratamiento con guanfacina de 12 semanas. Diez de los 21 (48%) respondieron al tratamiento al cabo de las 12 semanas con un CGI = 1 o 2. De ellos, 4 fueron valorados  como excelentemente mejorados (CGI = 1) y 5 como muy mejorados (CGI = 2). Once no respondieron al tratamiento. De ellos, siete terminaron el tratamiento de 12 semanas pero su valoración final fue pobre: CGI >2. De los 21 pacientes, en 9 se apreciaron efectos adversos: somnolencia en 7, estreñimiento en 2, y en 3 por activación de conducta, o insomnio, o aumento de conductas repetitivas (cada efecto en un solo caso que obligó a abandonar el tratamiento.

Los autores concluyen destacando que prácticamente la mitad de los jóvenes con SD y TDAH respondieron bien al tratamiento con guanfacina de 12 semanas, y muchos mantuvieron la administración durante años con buena tolerancia.

Comentario: Son evidentes las limitaciones del estudio realizado de manera retrospectiva desde una modalidad “realista” (como en cualquier consulta médica), pese a lo cual cabe advertir la idoneidad de la guanfacina para tratar el TDAH por su eficacia que no es universal pero alcanza grados altos cuando funciona, y buena tolerabilidad.

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2. Un paso adelante en la cuantificación ‘in vivo’ de la densidad de sinapsis cerebrales en adultos con síndrome de Down.

A DiFilippo, E Jonaitis, R Makuch, B Gambetti, V Fleming, G Ennis, T Barnhart, J Engle, B Bendlin, S Johnson, B Handen, S Krinsky‑McHale, S Hartley, B Christian. (2024). Measurement of synaptic density in Down syndrome using PET imaging: a pilot study. Scientific Reports  (2024) 14:4676. https://doi.org/10.1038/s41598-024-54669-7.

Hace ya 50 años que el español Miguel Marín-Padilla mostró por primera vez en un cerebro autopsiado de un niño con síndrome de Down (SD) que sus neuronas tenían dendritas más cortas y sus espinas dendríticas mostraban deformidades y eran menos abundantes. Las espinas dendríticas son estructuras que reciben el contacto de los terminales axónicos para conformar la sinapsis en donde tiene lugar la transmisión de la información desde una neurona a otra. Por consiguiente, la reducción de las sinapsis interneuronales perjudica la capacidad de trasmisión intracerebral de la información y, junto con otros factores, constituye la base patogenética de la discapacidad intelectual. Por este motivo, es lógico el deseo de cuantificar la intensidad de la transmisión sináptica a lo largo del desarrollo extrauterino de una persona con SD, tanto en las primeras etapa de la vida en las que se materializa su conocimiento y su capacidad adaptativa, como en las etapas tardías en las que van apareciendo los procesos neurodegenerativos típicos de este síndrome.

Las modernas técnicas de neuroimagen por resonancia magnética han mostrado modificaciones estructurales, especialmente en relación con su volumen/tamaño y disposición estructural, en ciertas áreas corticales, hipocampo y cerebelo de las personas con SD. La tomografía por emisión de positrones (PET)  tras la administración de biotrazadores o radiofármacos permite afinar mucho más las características subestructurales del entramado neuronal. El radioligando [¹¹C]UCB-J se fija con alta especificidad a una proteína propia de vesículas que se encuentran en las terminaciones nerviosas de todas las sinapsis, la SV-2A, por lo que su cuantificación por PET ha revelado el grado e intensidad del entramado sináptico en sujetos neurotípicos y en personas que muestran diversas patologías cerebrales (p.ej., ciertas epilepsias, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, etc.). El presente estudio es el primero que se ha realizado para analizar y cuantificar la densidad sináptica en personas con SD.

El estudio tiene caracteres preliminares. Se ha llevado en 4 personas con SD, varones, entre 27 y 51 años de edad (media: 36,2±9,2), con un CI (Binet) de 47,3 (entre 47 y 50), equivalente a una edad de 4,16 años (rango entre <2 y 6,2 años). Como índice de densidad sináptica se adoptó el [¹¹C]UCB-J standardized uptake value ratio (SUVR). Se compararon los datos obtenidos en estos 4 individuos con SD frente a los de un grupo de 37 individuos control. Las regiones analizadas fueron la corteza, el hipocampo y el cerebelo, por ser las más afectadas en el SD según los estudios por resonancia magnética.

El SUVR en el hipocampo y corteza cerebral fue inferior como media a los del grupo control. No se vieron diferencias significativas en el cerebelo. En cambio, hubo diferencias significativas entre ambos grupos en lo que respecta a volúmenes de hipocampo y cerebelo, siendo menores en el grupo SD; no así en corteza cerebral.

En opinión de los autores, hay un amplio vacío en nuestra comprensión de la función sináptica que acompaña al SD conforme se va expandiendo su desarrollo, entre los estudios del período fetal y los estudios post-mortem. Este estudio preliminar parece mostrar que no son profundos los trastornos en la formación y/o brotes sinápticos, por lo que las manifestación de discapacidad intelectual no sería el resultado de la insuficiente formación de sinapsis. No obstante, estos hallazgos no descartan la presencia de deficiencias más pequeñas y más sutiles en la densidad sináptica de las regiones y circuitos cerebrales relacionados con dominios cognitivos propios del SD.

Comentario: Es evidente que estos resultados necesitan ser confirmados y deben ser ampliados en muestras más extensas y en distintas edades, y comprobar así que la técnica es adecuada para valorar la función sináptica. Pueden servir, por ejemplo, para profundizar en la evolución cognitiva a lo largo de la vida; para relacionar la mayor o menor gravedad de una determinada deficiencia (p. ej., lenguaje) con el grado y extensión de deficiencia sináptica observada y cuantificada en una o más áreas relacionadas con un determinado fenotipo; para ver en qué grado puede ser otro biomarcador de imagen en le evolución del cerebro hacia la patología propia del Alzheimer.

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3. Conducta, habilidades adaptativas y sueño en niños y adolescentes con síndrome de Down y Enfermedad Celíaca.

F Fucà, F  Costanzo, P Galassi, L Celestini, D Valentini, S Vicari. (2024). Celiac disease in children and adolescents with Down syndrome: behavioural, adaptive and sleep profiles J Intellect Disabil Res. 2024 Mar 20:e13135. doi: 10.1111/jir.13135. 

Las personas con síndrome de Down (SD) muestran un riesgo mayor de tener enfermedad celíaca (EC) que la población general. Aunque la literatura sugiere que la EC podría estar asociada a problemas de conducta tanto en la edad pediátrica como en la adulta, no se ha analizado suficientemente este dato en los niños y adolescentes con SD. Por eso, este estudio trata de investigar posibles diferencias en las dificultades de carácter emocional o conductual, las habilidades adaptativas y los problema de sueño entre los niños con síndrome de Down, con y sin enfermedad celíaca.

Los datos fueron recogidos de manera retrospectiva a partir de una base de datos que incluyó a 381 personas con SD entre 3 y 18 años. La muestra final contenía 65 participantes, 27 de los cuales mostraban además enfermedad celíaca, y 38 no la tenían, siendo emparejados en edad, CI, sexo e índice de masa corporal. Las dificultades de carácter emocional o conductual, las habilidades adaptativas y los problemas de sueño fueron evaluados mediante cuestionarios informados por los padres.

No se apreciaron diferencias entre ambos grupos en cuanto a las dificultades emocionales/conductuales. Quienes tenían enfermedad celíaca mostraron mejores habilidades adaptativas que los del grupo control en el terreno práctico. Hubo ligeras diferencias en los problemas de sueño.

Comentario: Pese a las limitaciones metodológicas de este estudio, nos sirve para ser cautos a la hora de adelantar apriorísticamente dificultades y problemas en la población con síndrome de Down que, después en la realidad, no se aprecian. Y muestra además cómo ante una real contrariedad, como es el tener que limitar determinados alimentos apetitosos, son capaces de desarrollar sus habilidades de adaptación en general. Es fundamental el adecuado apoyo por parte de los cuidadores en estas circunstancias.

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4. Participación en el hogar de niños y adolescentes con síndrome de Down: ¿cuáles son sus factores personales y ambientales?

BH Brugnaro, G Fernandes, AC De Campos, S Pavão, L Pfeifer, O Kraus de Camargo, O Hlyva, NAC Ferreira Rocha. (2024). Home participation and personal and environmental factors in children and adolescents with Down syndrome. Dev Med Child Neurol. 2024;00:1–14. https://doi.org/10.1111/dmcn.15891

El estudio tuvo dos objetivos principales: (1) describir cuál era la participación doméstica actual (en frecuencia e implicación) y cuál el deseo de los cuidadores en relación con los posibles cambios en la participación doméstica de los niños y adolescentes con síndrome de Down (SD), así como señalar los factores ambientales domésticos; (2) explorar la posible asociación entre los factores personales y ambientales, por una parte, y la participación doméstica actual y el deseo de los cuidadores respecto a los cambios en la participación, por otra.

El estudio se realizó en Brasil bajo el patrocinio de la Universidad de São Carlos, mediante entrevistas a los cuidadores de niños y adolescentes con síndrome de Down, de edades comprendidas entre los 5 y los 17 años. Se eligió este rango de edades con base en las normas de edades de la PEM-CY  (Participation and Environment Measure for Children and Youth (PEM-CY): Form & User's Guide). La PEM/CY se basa en un modelo contemporáneo de participación, y puede usarse para niños y jóvenes con cualquier tipo de discapacidad o para niños de desarrollo típico. La PEM/CY evalúa independientemente el marco del hogar, el de la escuela y el de la comunidad. En el presente estudio, solo se recogieron los datos referentes al marco doméstico (participación en el hogar y ambiente o entorno del hogar).

Participaron 82 cuidadores de sexo femenino (edad promedio = 45 años 10 meses) de niños con SD (edad promedio = 10 años 7 meses [DE 3 años 6 meses]; 38 mujeres y 44 varones). La mayoría de las cuidadoras fueron las madres, exceptuando a dos que eran hermanas. Los participantes cumplimentaron los formularios electrónicamente, que contenían información relativa a factores personales y ambientales; las cuidadoras cumplimentaron el cuestionario PEM-CY mediante una entrevista telefónica en 10 días naturales. Un asesor experimentado, formado en la utilización de la herramienta, dirigió todas las evaluaciones para garantizar la coherencia y evitar los sesgos. Esta investigación se llevó a cabo en un periodo de transición de la pandemia del COVID-19 en Brasil cuando las actividades presenciales (p. ej., actividades escolares en persona) estaban permitidas aunque eran opcionales. Las valoraciones se realizaron en Brasil entre noviembre de 2021 y agosto de 2022.

El manejo del cuidado personal alcanzó la máxima puntuación de frecuencia por parte de los participantes. Los niños con SD participaban en diversas actividades de la casa, especialmente las referentes a su cuidado personal. Pero el 39,0% de los cuidadores deseaban  que hubiera mayor implicación en otras actividades de la casa. Esto puede ser indicativo de que tal vez las oportunidades de participación ofrecidas a los niños no concordaban con sus intereses o deseos, lo que daría lugar a una implicación limitada. Este hallazgo refuerza la independencia de la frecuencia y la implicación como constructos de la participación, y la necesidad de evaluar y de abordar ambos componentes utilizando estrategias creativas específicas.

Otro aspecto importante es que los participantes casi alcanzaron la máxima frecuencia de la actual participación doméstica en socializar con otras personas (puntuación promedio = 6,91), es decir, con otras personas aparte de la familia. Este hallazgo es particularmente importante, si tenemos en cuenta otros informes sobre el aislamiento social de los adultos y la propensión a las actividades solitarias, y a quedarse en el hogar familiar en la adultez, a pesar de ser candidatos para vivir independientemente con apoyos.

Los participantes también se acercaron al máximo en la frecuencia (puntuación promedio = 6,9) y en la implicación (puntuación promedio = 4,83) actuales en lo referente a ver la TV, los vídeos y los DVD. La alta frecuencia de estos momentos de pasividad mirando las pantallas puede reducir el tiempo necesario para participar más dinámicamente en otras actividades, como jugar, relacionarse socialmente con otras personas y moverse físicamente (teniendo en cuenta el  riesgo del aumento de peso). Por todo ello, es preciso que los profesionales encuentren la manera de ayudar a las familias a apoyar a sus hijos, de forma que estos puedan sentirse implicados, jueguen y se muevan más activamente, y construyan relaciones sociales.

Hubo baja frecuencia participativa, en cambio, en las actividades relacionadas con la preparación para la escuela, con las tareas o deberes escolares, y con los juegos de ordenador y videojuegos. Los padres desean que sus hijos tengan una implicación más activa en las tecnologías, y no tanta en pasar el tiempo pasivamente viendo la TV, los vídeos o los DVD.

En conjunto, se apreció: 1) una mayor participación doméstica por parte del sexo masculino; 2) si el distanciamiento social (debido a la pandemia) era menos riguroso por parte del cuidador (en oposición a un distanciamiento social total) y 3) lo que es muy importante, el hecho de que los niños o adolescentes recibieran terapias adecuadas.

Los resultados del presente estudio contribuyen a mejorar nuestro conocimiento y comprensión del potencial participativo de los niños con SD, así como de los aspectos que hay que considerar para mejorar su participación. Además, el estudio identificó qué factores ambientales pueden actuar como obstáculos o como elementos facilitadores, ayudando así a los terapeutas y a los clínicos a crear estrategias de intervención focalizadas en la modificación del entorno. Las categorías más demandadas respecto a los deseos de cambio fueron las tareas escolares (los deberes escolares), los quehaceres domésticos, el ordenador y los videojuegos, y el cuidado personal. Los principales elementos facilitadores fueron las actitudes, las relaciones con los miembros de la familia y los servicios.

Comentario: Los resultados coinciden en su mayoría con lo que es experiencia común en estas edades. Son de destacar los deseos de socialización que niños y adolescentes con SD manifiestan frente a las oportunidades reales que se les ofrecen y las condiciones que encuentran para mantenerlas. La pasividad, sedentarismo, preferencia por programas visuales, resistencia a las tareas escolares… Son retos permanentes con los que las familias se enfrentan. Ciertamente necesitan apoyos, ideas, modelos. Pero siempre desde la convicción de que el talante y el clima propicio dependen primordialmente del ambiente familiar, de sus convicciones y disposición real para mantener una equilibrada y permanente exigencia.

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5. Circunstancias asociadas a la muerte y predictores de mortalidad en adultos españoles con síndrome de Down, 1997-2014.

P Aparicio,  A Alonso-Babarro, R Barba, F Moldenhauer, C Suárez, D Real de Asúa. (2024). Analysis of the circumstances associated with death and predictors of mortality in Spanish adults with Down syndrome, 1997-2014. J Appl Res Intellect Disabil. 2024;37:e13187. https://doi.org/10.1111/jar.13187

El objetivo fundamental de este estudio epidemiológico retrospectivo es dar a conocer las circunstancias y causas de muerte que concurrieron en el último ingreso de los adultos con síndrome de Down (SD) en los hospitales españoles, durante el periodo 1997-2014. Su intención es ayudar a familiares y profesionales, ante circunstancias difíciles, a valorar las situaciones y estar mejor preparados, en lo emocional y en lo práctico, para planificar el futuro. En el momento presente, hay en España unas 1800 personas con SD de más de 65 años. Recuérdese que en su mayoría presentan envejecimiento precoz con todas sus consecuencias.

Para ello recurrieron a la base de datos que figura como Conjunto Mínimo Básico de Datos (CMBD). El CMBD es una base obligatoria  de los datos que todos los departamentos de los hospitales públicos y privados están obligados a enviar al Ministerio de Salud. Recoge los datos administrativos y clínicos de cada admisión hospitalaria, la evolución del paciente durante la estancia, los procedimientos realizados y las circunstancias asociadas a la salida del departamento (por alta o por defunción). El estudio abarca el periodo1997-2014 (el 2015-2022 no estaba preparado al inicio del estudio). Se seleccionaron “personas con SD” de más de 18 años que ingresaran al hospital a través de sus servicios de urgencia. Los pacientes fallecidos fueron identificados mediante la variable “dirección tras su salida” que señalara “exitus” o “muerte”.

Registraron 21.041 admisiones en urgencias correspondientes a 11.594 adultos con SD. La mortalidad en conjunto fue del 14,8% (1715 pacientes), 9,5% en admisiones por servicios quirúrgicos y 15,5% en servicios médicos. El 55,3% de los fallecidos eran varones con una mediana de edad de 47 años, 7 años más que la edad de los no fallecidos. La media de edad en la admisión aumentó proporcionalmente más a lo largo del periodo de estudio en los pacientes fallecidos que en los no fallecidos (de 39 a 54 años en los fallecidos y de 36 a 46 en los no fallecidos).

Las causas principales de admisión para los que murieron durante la hospitalización fueron enfermedades respiratorias (47,8%), cardiovasculares (14,1%) e infecciones (9,4%). En el grupo de los fallecidos, el 13,2% recibió ventilación mecánica invasiva, el 6,2% transfusión sanguínea, al 5,6% se le había colocado un catéter venoso central y el 2,5% requirió medidas de resucitación cardiopulmonar.

Como principales predictores de mortalidad figuraron las siguientes variables: antecedentes de enfermedad cerebrovascular, cáncer, readmisión en menos de 30 días, variables relacionadas con la demencia (admisión por una grave aspiración, confinamiento en cama, sonda de alimentación por gastrostomía) que reflejan un declive funcional grave y progresivo. En conjunto, los autores consideran que los adultos con SD que hubieron de ingresar en el hospital mostraron un alto índice de mortalidad.

Comentario: Es de agradecer el detalle con que se indican circunstancias y predictores que sirven para poner en guardia, especialmente a personas que no están  familiarizadas con los problemas de salud y su evolución, ante una concreta eventualidad.

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6. Estudios sobre la expresión de genes en el síndrome de Down: ¿qué nos indican acerca de los fenotipos patológicos?

Chapman LR, Ramnarine IVP, Zemke D, Majid A, Bell SM. Gene Expression Studies in Down Syndrome: What Do They Tell Us about Disease Phenotypes? (2024) Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 2968. https://doi.org/10.3390/ijms25052968

Nota previa. Se trata de un largo artículo de revisión, muy técnico y complejo, que analiza de forma muy detallada los estudios realizados sobre la expresión de genes que puedan ser responsables en el SD de las anomalías patológicas surgidas en diversos órganos, presentes con alta frecuencia (cerebro, corazón, tejido formador de las células sanguíneas, sistema inmunitario). Simplificando, la revisión nos indica que: a) La patología apreciada en un órgano no se debe a la acción de un único gen sino de varios genes. b) La trisomía del cromosoma 21 modifica la actividad de múltiples genes pertenecientes a otros cromosomas. c) Algunos se expresan y actúan en exceso y otros, en cambio, lo hacen en defecto; la alteración es el resultado de la interacción de todos ellos y es variable en cada individuo. d) El grado de actividad o intensidad de una determinada acción génica no es constante sino que varía a lo largo del desarrollo fetal.

La revisión. El síndrome de Down es una aneuploidía de la especie humana, bien caracterizada, en la que convergen fenotipos de diversas patologías, como son, entre otras, las anomalías que se aprecian en el sistema cardiovascular, en el cerebro, en la mielopoyesis y sangre y en los procesos inmunológicos. El objetivo de este estudio es analizar la investigación realizada en estudios de expresión génica durante el desarrollo fetal revisando todos los artículos publicados en las bases de datos PubMed, Embase y Google Scholar entre septiembre de 1960 y septiembre de 2022. Los estudios se centran en el análisis del líquido amniótico y amniocitos, la placenta, algunos tejidos fetales humanos, complementándolos con el estudio en tejidos de modelos animales.

Fueron diversas las técnicas que se utilizaron en los estudios realizados para analizar la expresión de genes, en función de los objetivos que se proponían: Análisis de microarrays, análisis de metilación de DNA, mapa cuantitativo de transcriptomas, Western blot, inmunohistoquímica, PCR tiempo real (RT-qPCR), citometría de flujo, secuenciación de RNA en célula única. Cada una de ellas tiene sus ventajas e inconvenientes, que son claramente señaladas en esta revisión. Los autores describen con detalle los resultados obtenidos a partir del análisis de los distintos análisis. Los resumen en la siguiente tabla que muestra los diversos sistemas y órganos en los que se detallan los cambios observados en la expresión de los genes en cada tejido como consecuencia de la trisomía.

Gen	Posición en el cromosoma	Cambio en la expresión del gen	Cómo afecta al desarrollo
Sistema nervioso
NRSF/REST	4q12	Regulado a la baja	Represor transcripcional, reprime genes neuronales en tejidos no neuronales
Ngn1	14	Regulado a la baja	Muerte célula neuronal
Ngn2	4	Regulado a la baja	Muerte célula neuronal
Pax6	11	Regulado a la baja	Muerte célula neuronal
DNMT3A	2q23	Regulado a la baja	Metilación de DNA en la etapa tardía del desarrollo embrionario
DNMT3B	20q11.2	Regulado a la baja	Metilación de DNA en un amplio rango de genes en el desarrollo embrionario temprano
PCDHG	5q31	Regulado a la baja	Reducción en la arborización dendrítica y crecimiento de neuronas corticales
M43		Regulado a la baja	Regulación del potencial de acción y envaine de los axones en neocortex a hipocampo a lo largo del desarrollo
TBX1	HSA22q11	Regulado a la baja	Desarrollo fetal del cerebro y fenotipos psiquiátricos postnatales en el SD
Olig1	DSCR en 21	Regulación al alza	Microcefalia, dislaminación cortical, malformación de hipocampo, déficit motor. Promueve regiones facilitadoras de Nfact4, Dscr1/Rcan1 y Dyrk1a > fenotipo SD
Olig2	DSCR en 21	Regulación al alza
S100β	DSCR en 21	Regulación al alza	Activan las vías de la cinasa en respuesta al estrés y regulan al alza la acuaporina 4
APP	DSCR en 21	Regulación al alza
DYRK1A	21q22.13	Regulación al alza	Reduce  NRSF/REST
DNMT3L	21q22.4	Regulación al alza	Metilación de novo en neuroprogenitores que persisten en cerebro fetal con SD
TSP-1	15q14	Regulación a la baja	Altera la estructura de espinas dendríticas, reduce el número de espinas y sinapsis, lo que causa retraso en el desarrollo
GART	21	Regulación al alza	Síntesis de purinas de novo > discapacidad intelectual, hipotonía, aumento de sordera sensorioneural
Cardiaco
ETS2	21q22	Regulación al alza	Lo más probable es que afecte a desarrollo de cardiopatía
Mm16	16	Triplicación	Cardiopatías
Sangre
SON	21	Regulación a la baja	Baja la producción de hematíes, malformación de cerebro y médula, reducción de plaquetas y células mieloides, reducción importante de células T
ATAT1	2q32.2	Regulación a la baja	Bajo = reduce la mejoría de respuesta al IFN
XIST	Xq	Regulación al alza	Inactivación de cromosoma X en mujeres. La inducción corrige la hiperproducción de megacariocitos y eritrocitos
RUNX1	21	Hipermetilación	Diferenciación de células sanguíneas, células B. Favorece el desarrollo y diferenciación de células óseas
S100A8	1q21	Regulación al alza	Abundante en neutrófilos / monocitos
S100A9	1q21	Regulación al alza
MPO	17q12-24	Regulación al alza	Crea especies de oxígeno reactivo, parte de la respuesta inmune innata, y contribuye a la lesión tisular durante la inflamación
Ly6c1	15	Regulación al alza	Parte de la respuesta inflamatoria en la aterosclerosis, regula la adhesión endotelial de la células CD8 T
IFN-αR1	21	Regulación al alza	Expresados sobre la superficie de monocitos, células B EBV-transformadas, e importantes en la inmunodeficiencia
IFN-αR2	21	Regulación al alza
IFN-γR1	12	Regulación al alza
ERG	21	Triplicación	Auto-renovación de células madres hematopoyéticas y de la hematopoyesis en el hígado durante la embriogénesis. Disregulaión de la proporción homeostática de la población de células inmunes en el cerebro embrionario y reducción de la neurogénesis cortical prenatal
SOX2	3q26.33	Regulación a la baja	Reducción en el músculo liso de las vías respiratorias discontinuas en las vías superiores
Pulmón
DYRK1A	DSRC en 21	Regulación al alza	Disminuye la incidencia de tumores sólidos (neuroblastoma) y defectos en la angiogéneis de arterias centrales que se desarrollan en la parte posterior del cerebro
Endocrino
RCAN1	DSRC en 21	Regulación a la baja	Importante en la remodelación cardíaca y función mitocondrial
CBA	21q	Regulación al alza	Enzimas implicados en las vías de la homocisteína, folatos y transulfuración y en la producción de ATP
PFK	12q13, 21q22 y 10p	Regulación al alza	Una hormona reguladora clave en la glicolisis
Otros
DSCR4	DSRC en 21	Regulación al alza	Regulación de la migración de leucocitos humanos. Anomalías craneofaciales
miRNA, Neuro
Hsa-miR-138	16q13	Regulación al alza	Desarrollo del hipocampo
Hsa-miR-409	14	Regulación al alza
Hsa-miR-138-5p	3 y 13	Regulación al alza	Discapacidad intelectual
miR-125b-2	21	Regulación al alza	Alteración en la cognición, promueve la diferenciación neuronal
mir-1973	21	Regulación al alza	Regulación del SNC y sistemas neurales
mir-3196	20	Regulación al alza
miRNA, Cardio
miR-99a-5p	21q21.1	Regulación a la baja	Cardiopatías congénitas
mir-155-5p	21	Regulación a la baja	Disfunción mitocondrial
Let-7c-5p	21q21.1	Regulación a la baja

Comentario: Lejana queda la idea de que cada rasgo fenotípico del síndrome de Down se debía a la exagerada actividad de un concreto gen del cromosoma 21, por causa de su triple dosis. Hoy sabemos que la simple presencia de un cromosoma extra ya empieza a perturbar la actividad nuclear. Y que un particular fenotipo en un determinado individuo es consecuencia no sólo de la hiperexpresión sino también de la  hipoexpresión de múltiples genes ubicados tanto en el cromosoma 21 como en otros muchos cromosomas. El presente estudio muestra, además, el camino anómalo determinado ya durante el periodo fetal. Todo ello complica la aplicación de una posible terapia génica.